No último post sobre indução de ovulação para fertilização in-vitro (FIV) explicamos o que são e de onde provêm as gonadotrofinas. Hoje falaremos sobre a estimulação ovariana propriamente dita, suas características e modo de conduzir.
A estimulação ovariana é um dos passos fundamentais para uma eficiente FIV. Por ser o passo inicial é crucial para o sucesso do procedimento. Se bem conduzida propicia coleta de óvulos maduros e de qualidade para a fertilização pelos espermatozóides. Se mal conduzida pode comprometer irremediavelmente a chance de gravidez no ciclo, ou causar riscos desnecessários à mulher.
A aplicação das gonadotrofinas se inicia em geral no segundo ou terceiro dia de um ciclo menstrual, com exceção dos casos em que está sendo feito o bloqueio hipofisário longo (agonistas de GnRH) pois, nesta situação, após o estabelecimento do bloqueio pode-se iniciar o estímulo a qualquer época.
Fundamental para iniciar o estímulo, é a comprovação de que o eixo hipotálamo-hipofisário-ovariano da mulher está em “repouso” fisiológico (ciclo com antagonista) ou induzido (ciclo com agonista). Esta comprovação é estabelecida pela análise do aspecto ovariano ao ultrassom transvaginal, e dosagens séricas hormonais de Estradiol, LH e Progesterona, realizados no 2º ou 3º dia do ciclo, ou depois de estabelecido o bloqueio com agonista.
O ideal é que, ao ultrassom, o ovário apresente todos os folículos antrais pequenos (< 8 mm) e relativamente sincrônicos ou seja, sem muita variação de tamanho. Isto vai garantir que aquela coorte folicular tenha sensibilidade semelhante às gonadotrofinas, e que os folículos vão responder de maneira harmônica ao estímulo, crescendo e amadurecendo sincronicamente. A importância deste fato é permitir que todos os folículos cheguem à maturidade aproximadamente no mesmo dia de estímulo, sem grandes diferenças de diâmetros. Assim conseguiremos mais óvulos maduros. Outro aspecto importante no ultrassom de avaliação basal é a espessura do endométrio, que deve estar fino, menor ou igual a 5 mm, ratificando que existe um bom “repouso” fisiológico ovariano.
Para completar a avaliação, as dosagens hormonais confirmam o bloqueio hipofisário, e garantem que não há nenhum resquício hormonal da ovulação do ciclo anterior que poderia comprometer a resposta ovariana. O Estradiol deve estar abaixo de 50 pg/ml ; o LH é variável mas em geral abaixo de 10 mUI/ml. E a Progesterona sempre deve estar baixa, menor que 1 ng/ml. Uma progesterona mais elevada pode significar que ainda existe uma produção ovariana do corpo lúteo (folículo após a ovulação) do ciclo anterior e, portanto, o ovário ainda não está completamente em repouso fisiológico. Esta progesterona elevada pode comprometer a qualidade dos óvulos, e, principalmente atrapalhar a sincronização do endométrio para a implantação embrionária.
Um grande estudo científico retrospectivo recente, acompanhando mais de 3.000 casais submetidos à FIV, comprovou a importância deste bloqueio hipofisário-ovariano basal na chance de gravidez com o tratamento. Por isso, é uma análise que sempre realizamos para iniciar a estimulação ovariana. Se alguns daqueles fatores descritos não estão satisfatórios, melhor adiar o processo ou aguardar o próximo ciclo menstrual para começar.
Estando a análise basal satisfatória, comprovando que o ovário está pronto para receber o estímulo, iniciamos as gonadotrofinas.
A escolha da dose e tipo de gonadotrofina depende da avaliação do potencial de reposta do ovário (reserva ovariana) que realizamos baseados na idade da mulher, níveis basais de FSH, índice de massa corporal, contagem dos folículos antrais, e respostas anteriores à estimulação.
A dose média de estímulo varia de 150 a 225 unidades de gonadotrofinas. Em pacientes com resposta alta costumamos iniciar com 150 unidades. Na resposta normal 187,5 unidades. Em pacientes com baixa reserva ovariana podemos iniciar com 225 a 300 unidades dia, e em casos excepcionais até doses mais altas.
As gonadotrofinas utilizadas nesta fase são o FSH puro (GONAL, PUREGON, BRAVELLE) ou o FSH com efeito LH associado (MERIONAL, MENOPUR). A escolha depende da experiência de cada clínica e disponibilidade, pois não parece haver diferenças relevantes na resposta a estas medicações. Ressalte-se porém que alguns estudos científicos têm mostrado uma pequena superioridade em termos de chances de gravidez com uso das gonadotrofinas FSH+LH. Entretanto, este efeito clínico é muito pequeno, tipo uma gravidez a mais em cada 20 pacientes grávidas, e ainda não está aceito definitivamente como uma verdade científica. Mais estudos estão sendo realizados neste sentido. Outro fator a ser ressaltado é que as gonadotrofinas urinárias, com efeito FSH+LH, são um pouco mais baratas.
Ainda controverso também é se existe um subgrupo específico de pacientes que possam se beneficiar deste efeito LH associado ao FSH na estimulação ovariana. Parece haver esta paciente, mas ainda não temos elementos clínicos precisos para definir qual é este grupo. De uma maneira geral existe tendência a utilizar a associação FSH + LH em pacientes de maior idade (acima de 35 anos), com baixa resposta ovariana, ou que estejam submetidas a bloqueios muito profundos do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. Além disso naquelas pacientes que iniciaram o FSH puro e não tiveram boa resposta inicial podemos adicionar o efeito LH a partir do 5º dia de estímulo.
As injeções são aplicadas via subcutânea diariamente. No 5º ou 6º dia de estímulo realizamos uma primeira avaliação da resposta através de dosagens hormonais e ultrassom, para fazer algum ajuste de medicação que seja necessário. Esta avaliação é feita basicamente com ultrassom transvaginal para medir o diâmetro de cada folículo que está se desenvolvendo nos ovários. Alguns serviços de reprodução assistida, entre os quais nos incluímos, costumam combinar ainda as dosagens hormonais na avaliação da resposta ovariana.
O ideal nesta fase (5º – 6º dia) é que os folículos estejam crescendo de maneira uniforme, com diâmetro em torno de 10 a 14 mm, e o endométrio esteja se tornando espesso (> 5 mm). Nos hormônios, o único que deve estar subindo é o Estradiol produzido pelas células dos folículos em crescimento. O LH e a Progesterona devem permanecer baixos.
Havendo necessidade, após esta avaliação, fazemos ajustes nas doses de gonadotrofinas, seja aumento, redução da dose, ou associação de efeito LH.
Nas pacientes com bloqueio de agonista, que estão em uso diário de LUPRON ou GONAPEPTYL, não há preocupação com a liberação prematura de LH pela hipófise. Basta manter a dose do agonista, e ajustar a dose das gonadotrofinas.
Nas pacientes ainda não bloqueadas, e que, portanto, vão utilizar o antagonista de GnRH (CETROTIDE ou ORGALUTRAN), esta primeira avaliação é fundamental para decidir quando iniciar esta medicação. Em algumas clínicas, o antagonista é iniciado de maneira fixa no 6º dia de estímulo. Em outras é iniciado de maneira variável, quando o primeiro folículo atinge 14 mm de diâmetro e os níveis de Estradiol cerca de 400 pg/ml. Uma vez iniciado, o antagonista é mantido até a finalização da estimulação.
A monitorização da resposta é repetida a cada 2 ou 3 dias a partir da avaliação inicial (5º – 6º dia), no intuito de detectar o ponto exato em que os folículos e óvulos estarão maduros para a coleta.
Em média após 10 dias de estímulo, com pequenas variações para menos ou mais a depender da sensibilidade e resposta ovariana, os óvulos vão estar maduros.
Nesta época, o ultrassom mostra folículos com diâmetros acima de 17 mm, e endométrio com espessura superior a 8 mm de aspecto (ideal) trilaminar. Os níveis de Estradiol estão acima de 1.000 a 2.000 pg/ml. Estes valores atingidos pelo Estradiol dependem muito da quantidade de óvulos, havendo uma correlação aproximada de 350 pg/ml do hormônio para cada óvulo maduro. O LH permanece baixo, e a progesterona pode ter pequena elevação no final do estímulo, porém o ideal é não deixar que estes níveis ultrapassem 1,5 ng/ml para não comprometer a qualidade da implantação.
Estando os óvulos maduros precisamos provocar uma “onda” de LH, em dose alta, para desencadear dois fenômenos fundamentais nesta fase. O primeiro é a finalização da meiose (divisão celular) do óvulo, tornando-o pronto a ser fertilizado. O segundo é a liberação do óvulo da parede do folículo, à qual estava ligado, ficando então o óvulo “solto” no líquido folicular, e, portanto, passível de ser aspirado através de agulha específica no momento da coleta dos óvulos.
A onda de LH pode ser desencadeada de duas formas. A primeira é pela administração de hCG subcutâneo (OVIDREL, CHORAGON, CHORIOMON) que é um hormônio com ação semelhante ao LH nos ovários. Esta modalidade pode ser utilizada tanto em pacientes que estão fazendo bloqueio com antagonista quanto com agonista de GnRH.
A segunda opção é administrar uma dose única de agonista de GnRH (LUPRON, GONAPETYL). Como esta medicação tem um efeito inicial estimulante (“flare-up”) vai agir na hipófise desencadeando liberação imediata de LH, e este LH endógeno vai agir no ovário. Por motivos óbvios dentro da fisiologia reprodutiva, esta modalidade somente pode ser utilizada nas pacientes que estão fazendo bloqueio hipofisário com antagonista de GnRH (CETROTIDE, ORGALUTRAN). Se a paciente vinha bloqueada com agonista, não vai haver nenhum efeito adicional em se administrar uma dose a mais.
Ambas as modalidades são muito efetivas em seu objetivo. Um detalhe é que em pacientes com resposta ovariana muito forte, com risco para desenvolver a síndrome do hiperestímulo, e que estão bloqueadas com antagonista, a indução final de ovulação com o GnRH (LUPRON, GONAPEPTYL) oferece a vantagem de reduzir consideravelmente o risco de desencadeamento daquela síndrome.
Quase sempre 36 a 38 horas após esta onda de LH, o óvulo, já maduro, é liberado pelo folículo para a pelve (ovulação). Logicamente na FIV não queremos que isto aconteça pois perderíamos os óvulos. Por isso, em média 34 horas após a administração da medicação com ação LH é realizada a aspiração dos folículos ovarianos para obtenção dos óvulos maduros.
Se todo o processo foi bem conduzido, da avaliação inicial da paciente, bloqueio hipofisário, passando por uma correta definição de protocolo de gonadotrofinas, monitorização, ajustes de dose, e indução do LH final, certamente serão obtidos na aspiração óvulos com maturidade nuclear e citoplasmática, e de excelente qualidade para serem fertilizado pelos espermatozóides.
Espero ter esclarecido um pouco este ponto crucial da FIV. Qualquer dúvida, nos contatem através do formulário do blog (Pergunte ao Dr. Fábio). Boa leitura e uma boa semana.
Olá Dr. Fabio,
Tenho 40 anos e iniciarei amanhã mais uma estimulação para FIV, na última que fiz conseguimos uma gestação, mas parou o desenvolvimento na 9ª semana. Dessa vez, ela modificou o meu protocolo, inclusive a fase de inicio, que agora será na fase lútea. Soube que ciclos iniciados nessa fase costumam ter um tempo de duração da estimulação menor, e na tradicional eu nunca excedi mais de 10 dias. Inciarei com 200UI de Puregon, e só serei vista após o uso de 4 doses da medicação, como no ciclo que fiz o uso clomid, e alguns injetáveis eu liberei os óvulos antes da punção, me preocupa ter que esperar esse tempo sem saber o que esta acontecendo, se há necessidade ou não do uso de um bloqueador para evitar o pico de LH.
Grata,
Luciana
Estava lendo a descrição do processo e está simplesmente perfeita! Estou num momento meio “down”… 01:25 da manhã e hoje recebemos nosso terceiro resultado negativo (não foi com o Dr. Fábio que parece muito bom mas foi com um outro excelente médico de SP). No primeiro tivemos um embrião que foi implantado e no Beta nada “forninho vazio” …da segunda vez não tivemos embrião e dessa vez um único embrião resultante de um funil de 11 folículos foi aneuploide. Fazer o que? Minha esposa é má respondedora as medicações e eu tenho um esperma de baixíssima qualidade, enfim uma mistura bombástica. Acredito que chegamos no limite físico, emocional e financeiro, mas apesar do desabafo desejo sorte as tentantes, que já seguem um ótimo caminho procurando médicos que entendem o que estão fazendo!
Oi Diogo,
Obrigado pelas palavras de incentivo!
Lamento muito que vocês tenham tido estes resultados negativos. Há casos realmente muito difíceis, mesmo com todo o avanço da medicina reprodutiva.
Que Deus os abençoe sempre!!
Att,
Dr. Fábio Eugênio
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Att,
Quero parabenizar você pelo seu artigo escrito, sou Kamila de Oliveira e gostei do seu site, muito bom vou acompanhar o seus artigos.
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Olá boa tarde Dr Fábio parabéns bem claro e objetivo nas palavras. Ah Me chamo Ana Paula tenho 40 anos tive as trompas retiradas e agora no anseio de ter nosso BB estamos pensando na FIV tenho Boa saúde fiz vários exames a pouco e está tudo bem cmg útero, ovários mas gostaria de saber em média são caros esses medicamentos pra estimular a ovulação? Pergunto porquê se fala do processo mas tenho base do valor da FIV mas o medo de querer começar e ter um susto cm os medicamentos. Fico agradecida se puder me dar uma idéia. FORTE ABRAÇO sucesso
Oi Ana Paula,
Em média 3 a 4 mil reais de medicações para uma estimulação ovariana na FIV.
Para mais informações pode me contactar no e-mail drfabioeugenio@gmail.com, ou agendar na clínica no fone/whatsapp (85) 9.9909.0227
Atenciosamente,
Dr. Fábio Eugênio
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Parabéns pelo texto e conteudo, temos que ter mais
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Gostei muito.
Meu muito obrigado!!!
Olá Dr.
Tenho 42 anos, quero muito engravidar e já fiz uma tentativa do último ciclo com Clomid. Meus ciclos estão irregulares de 31….32 dias portanto nunca sei meu período fértil. Estou pensando nesse próximo ciclo utilizar o Clomid mais a gonadotrofina. O que o senhor acha ?
obrigado pela informação, o é site excelente vou voltar
mais vezes 🙂
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Bom…
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Olá, como vai ?
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Um grande abraço.
Gostei bastante do seu blog. Legal o conteudo. Parabéns
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Olá Dr, muito obrigada pela informação
Numa mulher 37 anos com ahm1.23, que usou a pergoveris em todo o estimulo e só teve 6 óvulos e 4 embriões (porém não se desenvolveram após o D3).
Agora na 2ª FIV deve usar estrofem no ciclo anterior a FIV para obter mais óvulos? ou devemos mudar a medicação para GONAL + MENOPUR?
Muito Obrigada
Oi Joana,
Eu manteria o Pegiveris.
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Att,
Dr. Fábio Eugênio